Neue Ansatzpunkte zur Behandlung von AML-Patient:innen mit CEBPA-Mutationen

Und zwar für die Untergruppe der CEBPA-mutierten AML, von der bis zu 15% aller neu an AML erkrankten Personen betroffen sind. Die neuen Erkenntnisse können helfen, die CEBPA-mutierte-AML zielgerichtet zu behandeln.

Die akute myeloische Leukämie (AML) ist durch genetische Veränderungen gekennzeichnet, welche das Wachstum bzw. die Differenzierung von hämatopoetischen Stamm- oder Vorläuferzellen beeinträchtigen. In weiterer Folge führt dies unbehandelt zum Versagen des Knochenmarks und zum Tod. 

Jüngste Sequenzierungsstudien haben zahlreiche krankheitsauslösende Mutationen bei AML identifiziert und Muster von gemeinsam vorkommenden Mutationen aufgedeckt. Die genauen Grundlagen für diese Veränderungen sind zum größten Teil allerdings nach wie vor ungeklärt.

Erste Erklärung bestimmter Mutationsmuster bei CEBPA-DM AML

Eines dieser ungelüfteten Rätsel der Krankheitsentstehung von AML betrifft das CCAAT Enhancer Binding Protein Alpha (CEBPA). Dabei handelt es sich um einen Transkriptionsfaktor, der Gene für die myeloische Entwicklung anschalten kann und für die Differenzierung und Reifung von Granulozyten – einer wichtigen Gruppe der weißen Blutkörperchen – erforderlich ist.

Das Gen, das für CEBPA kodiert, ist bei 3–15 % der neu erkrankten AML-Patient:innen doppelt mutiert und wird als CEBPADM bezeichnet. Die am häufigsten ko-mutierten Gene bei CEBPADM-AML sind GATA2 und TET2 – doch die molekularen Mechanismen, die diesem Spektrum an spezifischen Ko-Mutationen zugrunde liegen, sind bis dato eine Terra incognita.

Ein europäisches Forschungsteam unter Leitung der Vetmeduni in Kollaboration mit der Universität Kopenhagen konnte nun erstmals den dafür verantwortlichen Mechanismus beschreiben. 

„Durch die Kombination von transkriptomischen und epigenomischen Analysen von Patient:innen mit CEBPA-TET2-Ko-Mutationen identifizierten wir GATA2 als Ziel der CEBPA-TET2-Mutationsachse und liefern damit eine Erklärung für die Mutationsspektren bei CEBPADM-AML“, so Studien-Co-Erstautorin Elizabeth Heyes vom Institut für Medizinische Biochemie der Vetmeduni.

Neue Forschungsergebnisse könnten zielgerichtete Therapien ermöglichen

Die Ergebnisse der Forscher:innen belegen, dass GATA2 ein Ziel der CEBPA-TET2-Mutationsachse bei CEBPADM-AML ist. „Vor diesem Hintergrund schlagen wir einen komplexen Mechanismus vor, durch den erhöhte Spiegel einer AML-spezifischen CEBPA-Isoform die Bindung von TET2 an regulatorische Regionen des GATA2-Gens vermitteln, um dessen Expression zu fördern“, erklärt Studien-Co-Letztautor Florian Grebien, Leiter des Instituts für Medizinische Biochemie der Vetmeduni.

„Wir zeigen, dass erhöhte GATA2-Spiegel für CEBPADM-Leukämiezellen nachteilig sind und dass dies durch den Verlust von TET2 ausgeglichen werden kann. Dieser Mechanismus erklärt das gemeinsame Auftreten von CEBPA- und TET2-Läsionen bei AML. Schließlich kann die erhöhte Methylierung des GATA2-Promotors, die durch den TET2-Mangel verursacht wird, durch eine Behandlung mit der demethylierenden Substanz 5-Azacytidin (5-AZA) wiederhergestellt werden.“ 

Laut den Wissenschafter:innen ergeben sich daraus Ansatzpunkte für die Entwicklung zielgerichteter Therapien, um AML-Patient:innen mit diesen Mutationen zu behandeln.

Publikation

Der Artikel „TET2 lesions enhance the aggressiveness of CEBPA-mutant acute myeloid leukemia by rebalancing GATA2 expression “ von Elizabeth Heyes, Anna S. Wilhelmson, Anne Wenzel, Gabriele Manhart, Thomas Eder, Mikkel B. Schuster, Edwin Rzepa, Sachin Pundhir, Teresa D’Altri, Anne-Katrine Frank, Coline Gentil, Jakob Woessmann, Erwin M. Schoof, Manja Meggendorfer, Jürg Schwaller, Torsten Haferlach, Florian Grebien und Bo T. Porse wurde in „Nature Communications“ veröffentlicht.