Krebsforschung an der Vetmeduni Vienna: Inaktives CDK6 verbessert Blutstammzellen-Transplantation

In einer soeben in „Blood“ erschienenen Studie berichten Forscher:innen der Veterinärmedizinischen Universität Wien nun erstmals, dass die Inaktivierung der Kinase Funktion von CDK6 zu einem angereicherten Pool an ruhenden HSCs führt, die langfristig in der Lage sind, das hämatopoetische System neu zu besiedeln.

Zudem zeigen die Wissenschafter:innen, dass HSCs, die eine kinase-inaktivierte Version von CDK6 enthalten, bestimmte Eigenschaften von Stammzellen beibehalten, die jedoch verloren gehen, wenn CDK6 komplett fehlt. Die Studie liefert ein Modell zur Erklärung, wie CDK6 verschiedene Transkriptionsnetzwerke stimuliert oder unterdrückt, um das Schicksal von HSCs zu steuern.

HSCs sind seltene Bestandteile des adulten Knochenmarks, aus denen sich durch Zellteilung und zunehmende Differenzierung die verschiedenen Blutzellen entwickeln. Ihre Fähigkeit, sich selbst und das hämatopoetische System zu erneuern, wird zu therapeutischen Zwecken genützt: Die hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCTs) ist ein wichtiges medizinisches Verfahren, um verschiedene hämatologische Erkrankungen zu behandeln. 

Obwohl HSCT ein lebensrettendes Verfahren ist, ist es aufgrund von Abstoßungsreaktionen und Rückfällen mit Einschränkungen verbunden.

Komplexe Rolle von CDK6 bei der Steuerung von Blutstammzellen

In ihrer nun vorgestellten Studie beschreiben die Forscher:innen die komplexe Rolle von CDK6, welches das Gleichgewicht zwischen Ruhe, Proliferation, Selbsterneuerung und Differenzierung in aktivierten HSCs herstellt. 

„HSCs die kinase-inaktiviertes CDK6 enthalten, zeigen eine verbesserte langfristige Funktionalität. Das ist gegenteilig zu HSCs, denen CDK6 ganz fehlt. HSCs mit einem kinase-inaktivierten CDK6, zeigen ein Expressionsmuster, das von HSC-Ruhe und Selbsterneuerung dominiert wird. 

Unsere Daten zeigen, dass die beiden Proteine MAZ (Myc-associated zinc finger protein) und NFY-A (Nuclear transcription factor Y subunit alpha) kritische CDK6-Interaktoren sind um die langfristige Repopulationsfähigkeit von HSCs aufrecht zu halten“, erklärt Karoline Kollmann vom Zentrum für Biologische Wissenschaften der Vetmeduni.

Wichtige Erkenntnisse für neue (Krebs- oder Stammzell-) Therapien
Die pharmakologische Hemmung von CDK6 mit einem klinisch verwendeten CDK4/6-Inhibitor in HSCs von Mäusen und Menschen bestätigte die gesteigerte Repopulationsfähigkeit und verbesserte Stammzellbildung. 

„Die Vorbehandlung von HSCs mit CDK4/6-Kinaseinhibitoren stellt eine bedeutende Strategie dar, um den Erfolg von HSCTs zu verbessern. CDK4/6-Kinaseinhibitoren werden schon in der Klinik bei kombinatorischen Krebstherapien eingesetzt“, so Erstautorin Isabella Mayer.

Publikation

Der Artikel „Kinase-inactivated CDK6 preserves the long-term functionality of adult hematopoietic stem cells “ von Isabella M. Mayer, Eszter Doma, Thorsten Klampfl, Michaela Prchal-Murphy, Sebastian Kollmann, Alessia Schirripa, Lisa Scheiblecker, Markus Zojer, Natalia Kunowska, Lea Gebrail, Lisa E. Shaw, Ulrike Mann, Alex Farr, Reinhard Grausenburger, Gerwin Heller, Eva Zebedin-Brandl, Matthias Farlik, Marcos Malumbres, Veronika Sexl und Karoline Kollmann wurde in „Blood“ veröffentlicht.