Molekularen Schlüssel für körpereigene Waffen gegen Krebs entdeckt

(06.09.2013) Jede Zelle im Organismus hat eine ganz bestimmte Aufgabe. Einige Zellen sind sogar dazu bestimmt körpereigene Zellen zu eliminieren. Auf den ersten Blick scheint dies gefährlich, allerdings bewahren uns so genannte „Natürlichen Killerzellen“ (NK Zellen) dadurch  in manchen Fällen vor der Entstehung von Krebs.

NK Zellen werden von verschiedenen Proteinen, wie zum Beispiel STAT1, reguliert. STAT1 gewährleistet die Kommunikation zwischen Immunzellen und wird üblicherweise durch Phosphorylierung aktiviert.

Ein Forscherteam um Veronika Sexl an der Veterinärmedizinischen Universität Wien (Vetmeduni Vienna) zeigte nun, dass eine bestimmte Form dieser STAT1 Phosphorylierung auch hemmend wirken kann. In NK Zellen führt die Phosphorylierung dazu, dass weniger Krebszellen eliminiert werden.


Schematische Darstellung der Hemmung von NK Zellen durch CDK8-vermittelte STAT1-Serin727 Phosphorylierung

Die Ergebnisse der Studie zeigen einen möglichen Weg, das Immunsystem gegen Krebserkrankungen zu stärken und könnten von unmittelbarer therapeutischer Relevanz sein. Die Studie ist im Journal Cell Reports nachzulesen. 

Seit seiner Entdeckung in den frühen 1990er Jahren gilt das Protein STAT1 (Signal Transducer and Activator of Transcription 1) als wichtiger Knotenpunkt in der Kommunikation zwischen verschiedenen Immunzellen.

Es gewährleistet, dass unser Körper schnell und effizient gegen Krankheitserreger und Tumorzellen vorgeht. Versuchstiere, denen das STAT1 Protein fehlt, entwickeln in häufigen Fällen Krebs.

Dies deutet darauf hin,  dass dieses Protein sehr wichtig im Kampf gegen Tumorzellen ist. STAT1 wird zumindest an zwei unterschiedlichen Stellen phosphoryliert, ein Vorgang der bisher stets mit der Aktivierung des Proteins verbunden war. Die Phosphorylierung von Proteinen bezeichnet das Anhängen einer Phosphatgruppe an eine Aminosäure.

Die Phosphorylierung der Aminosäure Tyrosin701 ist der wichtigste Schritt in der Aktivierung von STAT1 und führt dazu, dass das Protein in den Kern rekrutiert wird, wo es als Transkriptionsfaktor fungiert und verschiedenste Gene aktiviert.

Befindet sich das STAT1 Protein einmal im Zellkern, wird es einer zusätzlichen Phosphorylierung an der Aminosäure Serin 727 unterzogen. Diese Reaktion reguliert das Zusammenspiel mit anderen Proteinen und macht den Feinschliff in der Aktivierung der Gene.

Natürliche Killerzellen stehen an vorderster Front in der Abwehr gegen Krankheitserreger und der Bekämpfung entarteter Zellen.

NK Zellen gehören zu den Lymphozyten und sind Teil der angeborenen Immunität. Entdecken NK Zellen eine Tumorzelle, produzieren sie eine Vielzahl an Proteinen, wie zum Beispiel Perforin und Granzyme, die in die betroffene Zielzelle einwandern, um diese von innen heraus zu zerstören. Dieser Tötungsmechanismus unterliegt strenger Kontrolle, damit keine gesunden Zellen Schaden nehmen.

Aktive NK Zellen gehen gegen Krebs vor

Erstautorin Eva Maria Putz und ihre Kollegen am Institut für Pharmakologie und Toxikologie untersuchten den Einfluss der STAT1-Serin727 Phosphorylierung in NK Zellen.

Das Forscherteam  fand heraus, dass die genetische Veränderung oder Blockade dieser Serin-Stelle NK Zellen entfesselt und die Produktion von proteolytischen Enzymen wie Perforin und Granzyme B verstärkt.

Dies macht die NK Zellen zu viel potenteren und effizienteren Killern. Mäuse, die diese Mutation in ihrem Genom tragen, sind viel resistenter gegen unterschiedlichste Tumore, wie zum Beispiel Melanome, Leukämie und die Metastasierung bei Brustkrebs. Gesunde Körperzellen greifen diese NK Zellen jedoch nicht an.

Kontrollprotein CDK8 steuert Killerzellen

Die Forscher der Vetmeduni Vienna haben nach intensiver Suche auch das für die STAT1-Serin727 Phosphorylierung verantwortliche Enzym gefunden, die Zyklin-abhängige Kinase 8 (CDK8). Die spezifische Hemmung dieser Kinase führt ebenfalls zu einer Verbesserung der zerstörerischen Aktivität von NK Zellen.

Putz beschreibt das Potenzial für die Krebstherapie mit den folgenden Worten: „Können wir CDK8 davon abhalten, die Funktion von NK Zellen zu unterdrücken, hätten wir ein sehr wirkungsvolle Waffe in Händen, die es uns ermöglicht, die körpereigenen Kräfte gegen den Krebs zu nutzen.“ 

Der Artikel “CDK8-mediated STAT1-S727 phosphorylation restrains NK cell cytotoxicity and tumor surveillance” von Eva Maria Putz, Dagmar Gotthardt, Gregor Hoermann, Agnes Csiszar, Silvia Wirth, Angelika Berger, Elisabeth Straka, Doris Rigler, Barbara Wallner, Amanda M. Jamieson, Winfried F. Pickl, Eva Maria Zebedin-Brandl, Mathias Müller, Thomas Decker und Veronika Sexl wurde vor Kurzem in Cell Reports veröffentlicht. (http://dx.doi.org/10.1016/j.celrep.2013.07.012)



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