Durchbruch: Neue Technik zur Modellierung der Entstehung von Leukämien

Das neue HPCLSK-System ist laut den ForscherInnen ein einzigartiges Werkzeug für kombinierte In-vitro und In-vivo Studien und von hoher klinischer Relevanz, da die neue Technik Experimente in Stammzellen erlaubt. Ein besseres Verständnis leukämischer Stammzellen ist von fundamentaler Bedeutung für die Entwicklung neuer Krebstherapien.

Funktionelle und molekulare Studien an hämatopoetischen Stammzellen (HSC) und leukämischen Stammzellen (LSC) haben zahlreiche Einblicke in die Mechanismen hämatopoetischer Erkrankungen geliefert.

Der Fortschritt wird jedoch durch die geringe Anzahl an Stammzellen und Vorläuferzellen (HSPCs) behindert, die die Situation in-vivo imitieren können. Eine nun optimierte Methode von Eszter Doma und Isabella Mayer vom Institut für Pharmakologie und Toxikologie der Vetmeduni Vienna ändert dies.

Das HPCLSK-System stellt ein einzigartiges Werkzeug für kombinierte In-vitro und In-vivo Studien dar und ermöglicht die Produktion großer Mengen genetisch veränderbarer Stamm-/Vorläuferzellen (LSK-Zellen). Laut den ForscherInnen zeigen die Daten ihrer Studie, dass sich die Ergebnisse von HPCLSK Experimenten auf die menschliche Situation übertragen lassen.

„An der neu entwickelten Technik besteht großes internationales Interesse. Sie wurde bereits von einer weiteren Forschungsgruppe aus Helsinki angewandt und publiziert“, so Co-Erstautorin Isabella Mayer.

Erzeugung funktioneller hämatopoetischer Vorläuferzelllinien

In ihrer Studie präsentieren die ForscherInnen ein robustes Verfahren zur Erzeugung einer unbegrenzten Quelle für funktionelle Maus HSC/HPC-Linien namens HPCLSK, die Eigenschaften von multipotenten Zellen (MPP) besitzen und als Quelle für lymphoide und myeloide LSC Linien dienen können, da sie das lymphoide und myeloide Differenzierungspotential beibehalten.

„Bei der von uns entwickelten Technik handelt es sich um eine zuverlässige Methode zur Erzeugung und zur Erhaltung von LSK Zellen (Lin–, Sca-1+, c-Kit+), die MPP1-Zellen sehr ähnlich sind. HPCLSKs rekonstituieren die Hämatopoese bei tödlich bestrahlten Empfängermäusen über Monate.

Bei der Transformation mit verschiedenen Onkogenen, einschließlich BCR/ABL, FLT3-ITD oder MLL-AF9, behalten ihre leukämischen Gegenstücke die Stammzelleigenschaften in vitro bei und rekapitulieren die Leukämiebildung in vivo“, sagt Eszter Doma, ebenfalls Erstautorin der Studie.

Neue Rolle von CDK6 entdeckt

Die Methode zur Erzeugung von HPCLSKs kann auf transgene Mäuse angewendet werden und wird von den ForscherInnen in ihrer Studie anhand von Tieren mit fehlender CDK6 Funktion dargestellt.

Nach der BCR/ABLp210 Transformation induzieren HPCLSKsCdk6–/– eine Krankheit mit einer signifikant erhöhten Latenz und einer verringerten Inzidenz, was die Bedeutung von CDK6 für die Leukämiebildung zeigt.

Untersuchungen des CDK6 Transkriptoms in murinen HPCLSKs und humanen BCR/ABL+ Zellen haben bestätigt, dass bestimmte Pfade („Pathways“) von CDK6 abhängen, und eine neue CDK6 abhängige Signatur entdeckt, was auf eine Rolle von CDK6 bei der Suche nach Leukämie Vorläuferzellen hindeutet.

Publikation

Der Artikel „A robust approach for the generation of functional hematopoietic progenitor cell lines to model leukemic transformation “ von Eszter Doma, Isabella Maria Mayer, Tania Brandstoetter, Barbara Maurer, Reinhard Grausenburger, Ingeborg Menzl, Markus Zojer, Andrea Hoelbl-Kovacic, Leif Carlsson, Gerwin Heller, Karoline Kollmann und Veronika Sexl wurde in Blood Advances veröffentlicht.